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强直性脊柱炎的病因主要是遗传，但是诱发因素往往是由于患者自身免疫系统下降后，受到某些因素影响而引发的。这些强直性脊柱炎的病因中主要诱发因素就是感染。
近年来研究提示强直性脊柱炎的病因可能与感染相关。专家发现强直性脊柱炎病人大便中肺炎克雷白菌检出率为79%，而对照组小于30%；在强直性脊柱炎活动期中肠道肺炎克雷白菌的携带率及血清中针对该菌的IgA型抗体滴度均较对照组高，且与病情活动呈正相关。
有人提高克雷白菌属与HLA-B27可能有抗原残期间交叉反应或有共同结构，如HLA-B2（宿主抗原残基72至77与肺为克雷白菌残基188至193其有同源性氧基酸序列，其他革兰阴怀菌是否有抗体与这种合成的肽序列结合阳性强直性脊柱炎病人有29%，而对照组仅5%。
有统计，83%男性强直性脊柱炎病人合并前列腺炎，有的作者发现约6%溃疡性结肠炎合并强直性脊柱炎；其他报道也证实，强直性脊柱炎的病人中溃疡性结疡炎和局限性肠炎发生率较普通人群高许多，故推测强直性脊柱炎的病因可能与感染有关。而有的专家则认为可能盆腔感染经淋巴途径播散到骶髂关节，再经脊柱静脉丛播散到脊柱，但在病变部位未能找到感染原细菌或病毒。
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